LOS ANTICOAGULANTES Y SU IMPACTO EN EL HUESO: Revisión y recomendaciones con la evidencia disponible

JUAN SEBASTIAN RAMÍREZ LEÓN

Médico Interno Universidad de los Andes Colombia

[email protected]

MYRIAM LUCÍA RODRIGUEZ N

MD internista hematóloga

FSFB  Universidad de los Andes

[email protected]

DEYANIRA GONZÁLEZ DEVIA

MD internista endocrinóloga

FSFB  Universidad de los Andes

[email protected]

INTRODUCCIÓN

Los anticoagulantes son medicamentos ampliamente utilizados en la práctica hospitalaria y ambulatoria en forma temporal o crónica en sujetos con riesgo moderado a elevado de fenómenos trombóticos. Sus eventos adversos más reconocidos son los hemorrágicos y/o hematológicos; sin embargo, el impacto sobre el hueso es poco conocido .

En Colombia tenemos disponible Heparina no fraccionada (HNF), Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) y anticoagulantes orales como warfarina y los de denominados nuevos anticoagulantes orales (dabigatran, ribaroxavan, apixaban etc.). La mayoría de los estudios se centran en la HFN; sin embargo, nos referiremos brevemente a este medicamento ya que  su uso cada vez menos frecuente en la práctica clínica.

ANTICOAGULANTES INYECTABLES:

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM): Son derivados de la HNF; al igual que esta, producen su efecto anticoagulante catalizando la inhibición de los factores de la coagulación mediada por la antitrombina. Tienen menor afinidad por las células y las proteínas en el torrente sanguíneo lo cual explica las ventajas y diferencias en su acción anticoagulante, farmacocinética y efectos adversos con respecto a su molécula madre [1]. Se usan en la actualidad para la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP), prevención del embolismo sistémico en sujetos con válvulas mecánicas y prevención de la perdida de la gestación en mujeres con síndrome antifosfolípido. Adicionalmente se usan en hombres y en mujeres no gestantes quienes han presentado trombosis venosa recurrente a pesar del manejo con anticoagulantes orales, en personas con inmovilizaciones prolongadas que requieren tromboprofilaxis y adicionalmente, en sujetos con infarto agudo al miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST [1,2]. Las HBPM presentan un riesgo de sangrado mucho menor que la HNF, además de otros  efectos indeseados como la trombocitopenia. Sin embargo, no se conoce con certeza su relación con la osteoporosis, debido a que en los diferentes estudios  se  muestran resultados contradictorios.

La inquietud sobre la magnitud del efecto de las HBPM en el metabolismo óseo surge inicialmente debido a que la osteoporosis es un efecto adverso relativamente  conocido de la HNF [3]. Múltiples estudios, en su mayoría llevados a cabo en la década de los noventa, relacionan el uso prolongado de HNF en mujeres gestantes con una disminución en la Densidad Mineral Ósea (DMO) y un aumento en el riesgo de fracturas osteoporóticas que varían de manera importante entre las distintas series (2.2% - 36%) sin una causa claramente establecida [5,6].

Estudios preclínicos

Los modelos animales hasta el momento han sido una herramienta clave para dilucidar el efecto de los medicamentos anticoagulantes  sobre el metabolismo y la formación del hueso debido a que es posible hacer mediciones directas comparando su efecto sobre la función celular de osteoclastos y osteoblastos; sin embargo tienen limitantes debido a que las mediciones son secundarias, como la osteodensitometría (ODMO) que mide la densidad mineral del hueso que para un ser humano requieren periodos de estudio mucho más prolongados que permitan evaluar y documentar los cambios o comparar el riesgo de fracturas; de la misma manera se requieren poblaciones extensas y diversas por las diferencias raciales del riesgo de fractura.

Un estudio en ratones comparó el efecto de la HNF con una HBPM (Tinzaparina) en el hueso; los ratones que recibieron las administración de  ambos medicamentos presentaban disminución significativa en los niveles de fosfatasa alcalina, que es un marcador de formación ósea, mientras que las ratones tratados con HNF mostraron un aumento en los niveles de piridolina urinaria, el cual funciona como un  un marcador de resorción. También se observó a través de un análisis histomorfométrico que todos los ratones en tratamiento anticoagulante presentaban disminución de la superficie osteoblástica en proporciones similares. Sin embargo, únicamente aquellos que recibieron HNF mostraron un aumento en la superficie de los osteoclastos. Estos hallazgos sugieren que la HNF produce pérdida de la masa ósea aumentando la resorción y disminuyendo la formación, mientras que las HBPM van a producir una osteopenia menos marcada al no tener ningún efecto sobre la resorción del hueso [7]. Se ha demostrado que la HNF estimula la resorción del hueso al unirse a la osteoprotegerina e impedir su unión e inhibición del RANKL el cual estimula la función de los osteoclastos en la superficie del hueso [8]. En humanos la HNF aumenta la movilización y los niveles de Osteoprotegerina en sangre en comparación con una HBPM, lo cual índica que tiene una mayor afinidad hacia esta molécula [9]. Estos hallazgos explicarían en parte el efecto más profundo de la HNF sobre la pérdida de hueso; sin embargo no se conoce con claridad como actúa y logra inhibir la función de los osteoblastos donde podría compartir el mismo mecanismo de acción con las HBPM. Se ha visto que tanto la HNF como las HBPM tienen un efecto negativo en la proliferación de los osteoblastos, sin observarse una diferencia significativa entre los diferentes medicamentos que hacen parte de este grupo (Certoparina, Enoxaparina, Nadroparina, Dalteparina) cuando se adicionan a un cultivo de osteoblastos humanos [10].

FIGURA 1.  Efecto de la Heparina No Fraccionada (HNF) y la Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM) tinzaparina, sobre el porcentaje de superficie ocupado por osteoblastos (figura izquierda) y osteoclastos (figura derecha).  Las ratas fueron inyectadas con HNF o con HBPM.  Los datos son expresado como promedios +/- desviaciones estándar. En la figura izquierda el valor P fue similar comparado con la línea de base y sus controles.  En la figura derecha el Valor ₐP fue comparado con la línea de base y controles; y el valor bP fue comparado con los valores obtenidos de las ratas tratadas con HBPM. Tomado de Muir JM et al. Blood 1997; 99(9) mayo 1: pp3236-3242

En otro estudio llevado en ratones, se comparó el efecto de la HNF con otra HBPM (Dalteparina) sobre la diferenciación de células mesénquimales hacia osteoblastos o adipocitos. Se encontró que ambos medicamentos disminuían el porcentaje de osteoblastos diferenciados (productores de fosfatasa alcalina) pero eran necesarias concentraciones cuatro veces mayores de HBPM para alcanzar un efecto equivalente al observado con la HNF. Adicionalmente se observó que había un aumento en la diferenciación de las células mesénquimales a adipocitos y que eran necesarias concentraciones ocho veces mayores de HBPM para alcanzar un efecto equivalente al de la HNF. Para confirmar este efecto se midió la expresión de dos factores de transcripción claves en la diferenciación de los osteoblastos (Cbfa1 y Osterix) y se observó que en los cultivos celulares tratados con HNF había una disminución significativa. Adicionalmente se encontró un aumento del marcador específico de adipocitos, PPAR-y [11]. Estos hallazgos nos permiten concluir que tanto la HNF como las HBPM tienen un efecto deletéreo sobre la formación del hueso que es más marcado en el caso de la HNF al inhibir con más potencia la diferenciación de los osteoblastos y adicionalmente al aumentar la resorción del hueso.

Se han realizado investigaciones in vitro comparando el efecto de las HBPM y otros medicamentos anticoagulantes en el metabolismo óseo. Un estudio in vitro compara el efecto de la Dalteparina con un inhibidor directo del Factor X (Fondaparinux) en diferentes concentraciones sobre osteoblastos humanos en un periodo de 7 días. Se encontró que la Dalteparina en cualquier concentración causaba disminución en la síntesis de proteínas. Adicionalmente los osteoblastos cultivados con Dalteparina a concentraciones de 300 a 900 mg/dl presentaban disminución en la expresión génica de Fosfatasa Alcalina y Osteocalcina. Estos efectos inhibitorios no fueron observados con el Fondaparinux. Ninguno de los dos compuestos alteró la proliferación celular de los osteoblastos. (12)

Otro estudio ha comparado el efecto del Fondaparinux con HNF, Dalteparina y Enoxaparina en diferentes concentraciones, sobre la función de osteoblastos obtenidos en sujetos de ambos géneros sometidos a reemplazo de rodilla por gonartrosis en quienes se había descartado inicialmente desordenes en el metabolismo del hueso u osteoporosis. En este estudio no se observó un efecto citotóxico directo de ninguna de estas sustancias sobre los osteoblastos; sin embargo, se observa una disminución estadísticamente significativa del contenido de ADN y función mitocondrial en cultivos celulares tratados con Heparinas en rango terapéutico. La HNF en concentraciones terapéuticas producía disminución en la síntesis de proteínas que no se observó con las otras Heparinas.  Se observó adicionalmente que los osteoblastos cultivados con Fondaparinux tenían una capacidad 1.7 veces mayor de fijar el Calcio en la matriz del hueso comparado con los otros grupos, efecto que permanecía aún en rangos terapéuticos aunque con menor potencia. Los osteoblastos tratados con Fondaparinux producen el doble de colágeno tipo I en comparación con los otros cultivos a una concentración supraterapéutica de 100 UI/ml. A diferencia del estudio mencionado anteriormente, ninguna de las sustancias investigadas resultó influir en la expresión de la Fosfatasa Alcalina [13]. En este estudio no se tuvo en cuenta ningún cultivo de control que no estuviera bajo la influencia de estos compuestos, por lo tanto no se puede tener una idea clara sobre la magnitud del efecto que tiene el Fondaparinux sobre la función del osteoblasto. Sin embargo, las Heparinas mostraron un efecto inhibitorio en la formación ósea en concentraciones incluso terapéuticas, evidenciado en la disminución sobre la calcificación de la matriz ósea y en los niveles de colágeno tipo I.

No solamente se ha estudiado el efecto directo sobre la función de los osteoblastos del Fondaparinux en comparación con otras Heparinas. Un estudio más reciente compara el efecto del Fondaparinux con una HBPM (Tinzaparina) sobre la diferenciación de células madre mesénquimales. Se evidenció que la Tinzaparina tenía un efecto negativo sobre la proliferación de estas células, efecto que no estaba presente en los cultivos tratadados con Fondaparinux. Sin embargo, no se encontró un efecto deletéreo de estos dos compuestos sobre la diferenciación osteogénica o condrogénica de las células madre mesénquimales [14]. La diferenciación de las células madre mesénquimales es importante para la reparación de las fracturas sugiriendo que el Fondaparinux no tiene efectos negativos sobre la consolidación del hueso, por lo menos en modelos in vitro.

Otro estudio comparó el efecto de la HNF y una HBPM (Dalteparina) con un nuevo inhibidor directo de la trombina, Melagatrán, en osteoblastos humanos. Se evidenció que el Melagatrán tiene un efecto inhibitorio mucho menos marcado sobre la proliferación y la síntesis proteica de los osteoblastos en comparación con los otros dos compuestos [15].

Estudios clínicos

El efecto de las HBPM sobre el metabolismo óseo y el riesgo de desarrollar osteoporosis, se ha estudiado principalmente en mujeres gestantes con anticoagulación crónica [3]. Los estudios clínicos no han logrado demostrar o cuantificar un efecto claro de estas moléculas; sin embargo, existe cada vez más evidencia de sus efectos sobre el metabolismo óseo a nivel molecular. Un metaanálisis reciente no encontró evidencia de una diferencia clínicamente significativa entre el uso de HNF y HBPM con respecto a la aparición de osteoporosis [4]. Los estudios en humanos han arrojado resultados contradictorios con respecto al uso de HBPM, sin embargo parece que existe una ventaja de este grupo de medicamentos frente al uso de HNF en lo que respecta a la salud del hueso y la pérdida de masa ósea.

En un estudio con 98 gestantes que requerían tromboprofilaxis, comparando la HNF con Enoxaparina y su posible efecto sobre la DMO en el transcurso de la gestación no se encontró diferencia en la DMO del cuello femoral o la DMO total del fémur proximal entre ambos grupos de intervención. Se encontró una incidencia de pérdida significativa de la DMO (>10%) del cuello femoral en el 2.4% de las mujeres en el grupo de la HNF y 2% en el grupo de la Enoxaparina [18]. Otro estudio comparó el uso de Dalteparina con HNF en gestantes con TVP confirmada, previa o en curso. Se encontró una disminución estadísticamente significativa de la DMO de la columna lumbar en el grupo de HNF comparado con el grupo de Dalteparina y el grupo control. No se encontró diferencia significativa entre estos dos últimos grupos. Los autores concluyen que es seguro usar Dalteparina en gestantes que requieran terapia anticoagulante [19]. Dos estudios recientes realizados en gestantes que requerían terapia crónica con HBPM no encontraron una relación con pérdida significativa de la masa ósea [20,21]. Se ha encontrado que gestantes con uso de enoxaparina presentan una disminución en el porcentaje de fosfatasa alcalina específica del hueso sobre la fosfatasa alcalina total, lo cual sugiere una disminución en la formación de hueso en este periodo. No se encontró ninguna diferencia en los niveles de RANKL y Osteoprotegerina entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. No se midió la DMO ni se reportó un aumento en el riesgo de fracturas osteoporóticas [22]. Las poblaciones estudiadas son muy pequeñas y los periodos son cortos ya que la mayoría de estudios se han hecho en mujeres gestantes. Es importante aclarar que son mujeres jóvenes en edad reproductiva que probablemente tendrían gestaciones en un futuro donde nuevamente requerirían tratamiento anticoagulante adicional. No se conoce con certeza si el tratamiento crónico con HBPM pueda tener efecto sobre el pico de ganancia de masa ósea en jóvenes y que esto pueda repercutir en el futuro en el desarrollo de osteoporosis.

Los estudios en no gestantes con uso crónico de HBPM y su efecto sobre el hueso son limitados ya que el uso crónico de este grupo de medicamentos está restringido y su indicación más común es tromboprofilaxis durante la gestación. Un grupo de 86 sujetos de ambos géneros fueron asignados a tromboprofilaxis secundaria posterior a un evento de TVP con Nadroparina, Enoxaparina y Acenocumarol. Se comparó la DMO en fémur y columna lumbar (L2-L4) en diferentes momentos durante el tratamiento. Se encontró una disminución en la DMO en los sujetos tratados con HBPM y acenocumarol, sin embargo la disminución fue mucho menor con este último medicamento. Se encontró una diferencia en la DMO estadísticamente significativa entre los grupos tratados con Enoxaparina y Acenocumarol (p< 0.005 [23]. El uso crónico de este grupo de medicamentos en pacientes no gestantes se indica principalmente en ancianos, sujetos oncológicos, hipersensibilidad a cumarínicos o imposibilidad de realizar un seguimiento de los tiempos de coagulación requerido. Sin embargo con el advenimiento de nuevas terapias orales, su uso probablemente estará más relegado en un futuro.

ANTICOAGULANTES ORALES:

Antagonistas de la Vitamina K:  Por mucho tiempo fueron los únicos medicamentos orales usados en anticoagulación. Actúa inhibiendo la interconversión cíclica de la Vitamina K y su epóxido. Por lo tanto interfieren en la gama carboxilación de los residuos de glutamato en la región N-terminal de las proteínas dependientes de Vitamina K.  Hay varios factores de la coagulación que dependen de la Vitamina K para adoptar su forma activa (Factor II, VII, IX y X). Adicionalmente la Vitamina K se encarga de la gama carboxilación de las proteínas C, S y Z que tienen un rol anticoagulante. Por esta razón los antagonistas de la Vitamina K pueden tener un efecto procoagulante antes que la inhibición de los factores de la coagulación alcance un nivel terapéutico. El efecto anticoagulante de los Antagonistas de la Vitamina K se puede monitorizar con la medición del Tiempo de Protrombina (PT) y el INR (International Normalized Ratio) que es la relación entre el PT del paciente y el PT control del laboratorio [24].

La Osteocalcina es una proteína específica del hueso producida por los osteoblastos. La Vitamina K tiene un rol importante dentro del metabolismo óseo al permitir la carboxilación de tres residuos de glutamato de la Osteocalcina, proceso indispensable para la integración de esta proteína dentro de la matriz extracelular del hueso al facilitar su unión con la Hidroxiapatita. Los Antagonistas de la Vitamina K inhiben esta reacción. Un estudio realizado en ratas comparó el efecto de la Warfarina con el Edoxaban (Inhibidor directo del Factor X) sobre el metabolismo de la Osteocalcina. Se midieron entonces los niveles séricos de la Osteocalcina activa (Gamma carboxilada) y de la Osteocalcina no Carboxilada. En el caso de la Warfarina, una dosis terapéutica de 1mg/kg fue suficiente para incrementar significativamente los niveles de Osteocalcina no Carboxilada y aumentar ligeramente los niveles de Osteocalcina total. El Edoxaban a su vez, no tuvo ningún efecto sobre esta a niveles terapéuticos o supraterapéuticos [25]. Este estudio confirma el rol de los Antagonistas de la Vitamina K dentro del metabolismo del hueso y explica, al menos en parte, la perdida ósea asociada a su uso prolongado.

Los osteoblastos dependen para su diferenciación de la señalización mediada por uniones Gap intercelulares. Se ha demostrado que la Warfarina inhibe la comunicación por uniones Gap por una vía independiente de Kinasas [26]. Se realizó un estudio donde se comparó el efecto de la Warfarina con el ácido 18-alfa-glicirretínico, derivado de la raíz de licorice, conocido inhibidor reversible de la comunicación por uniones Gap, sobre la diferenciación de los osteoblastos en un modelo in vitro. Se evidenció que ambos compuestos inhiben la diferenciación osteoblástica inhibiendo la expresión de marcadores osteogénicos específicos (Fosfatasa Alcalina, Colágeno tipo I alfa 1, Osteocalcina y Osterix) inducida por la Proteina Morfogenética del Hueso tipo 2 (BMP-2); y además, ambos compuestos inhiben la actividad del factor de transcripción Run-X2, el cual regula múltiples genes que intervienen en la formación del hueso [27]. En la actualidad no se conoce los mecanismo moleculares por los cuales se da la inhibición mediada por Warfarina sobre las uniones Gap; sin embargo este estudio deja ver el rol inhibitorio que tiene sobre la diferenciación de los osteoblastos, necesaria para la formación y reparación del hueso.

Estudios preclínicos

Un estudio realizado en macacos Rhesus machos encontró que el uso prolongado de Warfarina no producía alteraciones en la DMO a pesar que aumentaba los niveles de Osteocalcina no carboxilada como se espera por su mecanismo de acción; otros marcadores séricos como la Fosfatasa Alcalina, Calcio sérico, Calcio Urinario y Osteocalcina carboxilada no fueron alterados por el uso de Warfarina. Los macacos recibían un aporte de Calcio y Vitamina D que superaba los requerimientos diarios [28]. Estos hallazgos sugieren que el uso de Warfarina no se asocia a pérdida o alteración en el metabolismo del hueso. Los autores sugieren que los hallazgos que soportan la asociación entre el uso de Antagonistas de Vitamina K y osteoporosis en humanos se relacionan más a las comorbilidades de los sujetos en terapia anticoagulante, que en muchas ocasiones disminuyen significativamente su movilidad lo cual es factor de riesgo intrínseco para pérdida de la masa ósea.

A diferencia de los hallazgos ya descritos, encontramos un estudio realizado en ratas que resulta ser novedoso ya que evaluó la calidad del hueso con un análisis biomecánico e histomorfométrico. Un grupo de ratas recibió Warfarina sódica a una dosis de 0,25 mg/kg, otro recibió 0,2mg/kg y un tercer grupo sirvió como control recibiendo en el mismo periodo de tiempo solución salina. Se vio una reducción estadísticamente significativa en los parámetros biomecánicos de las ratas tratadas con Warfarina con una disminución de un 7.8% en la carga máxima tolerada por el fémur en comparación con el grupo control. Las ratas que recibieron Warfarina 0,25 mg/kg sufrieron una perdida progresiva en el volumen de hueso esponjoso hasta llegar a una diferencia promedio de 17.4% + 7.6% después de un mes de tratamiento en comparación con el grupo control. Se observó también una disminución del 63.6 + 6.7% en la superficie osteoblástica y un 83.5 + 7.4% de la superficie osteoide en comparación con el grupo de control, mientras que la superficie osteoclástica aumentó 34.6 + 14% [29]27. Estos hallazgos afirman el efecto deletéreo de la Warfarina sobre el hueso y no pueden ser explicados completamente por la inhibición en la gama carboxilación de las proteínas Gla. Se ha propuesto que la Vitamina K tiene un efecto inhibitorio directo sobre los osteoclastos que puede contribuir a estos cambios. Además se ha visto que la Warfarina puede tener un efecto inihibitorio sobre la comunicación mediada por uniones Gap en Osteoblastos, que interviene en su maduración [26]. Los autores hacen énfasis además en que las ratas tienen una tasa de recambio óseo mucho más acelerada que los seres humanos. Por esta razón un tratamiento de tan solo 28 días logró ocasionar cambios significativos en los huesos, mientras que en población humana se requerirían periodos mucho más prolongados para observar los mismos cambios. Por esta razón hay estudios en humanos donde se evidencian cambios óseos relacionados a la anticoagulación mientras otros no observan esta relación.

Estudios clinicos

A pesar de la plausibilidad biológica, no hay resultados concluyentes en la literatura que soporten o rechacen un efecto deletéreo sobre el hueso relacionado al uso de Antagonistas de la Vitamina K. Los estudios en humanos que evalúan los efectos de estos medicamentos sobre la masa ósea se remontan a mediados de los noventa.  Un estudio mencionado previamente que compara el efecto de la terapia anticoagulante crónica con Acenocumarol y HBPM, concluye que el efecto sobre el hueso secundario al uso de Acenocumarol es menor en comparación con la Warfarina, sin embargo se encuentra una disminución en la densidad mineral ósea del fémur en todos los casos, que aumentaba con la duración del tratamiento [11].

Un estudio de corte transversal compara un grupo de varones con uso crónico de Acenocoumarol (terapia mayor a 1 año) secundario a patología cardiovascular (Cirugía cardiaca, fibrilación auricular (FA) e IAM) con un grupo control de sujetos sanos. El tiempo promedio de terapia anticoagulante en estos pacientes fue 6 + 6.4 años. Se les realizó ultrasonido cuantitativo de la metáfisis distal de la falange proximal y ODMO en hueso calcáneo y en antebrazo distal a todos los sujetos sin encontrarse ninguna diferencia significativa entre los dos grupos. Sin embargo los valores de Fosfatasa Alcalina y C-telopéptido fueron menores en el grupo en tratamiento indicando una disminución en la formación y resorción del hueso. Los autores plantean que a pesar de la falta de evidencia radiológica de alteración en la masa ósea, las alteraciones bioquímicas per sé pueden aumentar el riesgo de fracturas [28]. Este estudio no evaluó la DMO en la cadera y la columna que son medidas más usadas en estudios de osteoporosis. Además se tiene en cuenta únicamente una población masculina en un rango de edad alrededor de los 50 años, relativamente sanos, que representan un grupo con bajo riesgo para el desarrollo de osteoporosis. Es importante resaltar que no se evalúa el riesgo de fracturas en estos sujetos. Los hallazgos aquí expuestos están de acuerdo con otros estudios que no encuentran alteraciones radiológicas relacionadas a el uso crónico de Warfarina.

Un estudio en niños evaluó el efecto de la terapia anticoagulante con Warfarina en la DMO medida en columna lumbar. Todos los niños requerían anticoagulación por patología cardiaca congénita compleja y habían recibido tratamiento por un periodo mayor a 12 meses. La edad promedio era de 14.7 años y el periodo de tratamiento promedio era 8.2 años. Se encontró que la DMO aparente (g/cm³) era significativamente menor (p < 0.001) en los niños anticoagulados (0.101) en comparación con los controles sanos (0.116) [30]. En estos niños, la disminución en la DMO puede ser multifactorial y en el estudio no se hizo un análisis ajustado con otros factores de riesgo concomitantes, por lo tanto la validez de sus conclusiones es muy limitada.

FIGURA 2.  Efecto de la warfarina en la DMO aparente en niños con cardiopatía cianótica (14) y no cianótica (3); quienes comenzaron a una edad promedio de 6,8 años (0,3  14,8) y la duración promedio de tratamiento fue de 8,2 años (1 – 14 años).  Tomado de Barnes C et al. Pediatr Res 2005; 57(4): 578-581.

Otro estudio tomaron 82 sujetos con EPOC y se buscaron predictores de Osteoporosis y fracturas vertebrales. Se encontraron fracturas vertebrales en 29 de los sujetos, en los cuales se observó una relación estadísticamente significativa con el uso de Warfarina o Corticoesteroides por análisis de regresión logística univariado (OR 4.57) y multivariado  (OR 6.0). En 10 sujetos se encontraron 2 o más fracturas vertebrales capaces de alterar la función pulmonar y se evidenció también una relación con el uso de Warfarina o Corticoesteroides por análisis de regresión logística univariado (OR 5.7) y multivariado  (OR 11.4). En este estudio además se encontró una relación entre la aparición de fracturas vertebrales con la severidad del EPOC por disminución en el FEV1 y el uso crónico de oxígeno [31]. Los autores no realizan ninguna recomendación relacionada al uso crónico de Warfarina y la necesidad de encontrar alternativas en anticoagulación para evitar el riesgo incrementado de fracturas en este grupo.

Otro estudio retrospectivo multicéntrico evaluó el riesgo de fracturas osteoporóticas en sujetos con FA que se encontraban en tratamiento crónico con Warfarina. Se encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de fracturas osteoporótica en el grupo que usó Warfarina mayor a 1 año (OR, 1.25). No se encontró asociación en sujetos con terapia menor a 1 año. Cuando se ajustaba con las variables de confusión y se estratificaba según la presencia de osteoporosis(16.7%), persistía la relación entre la terapia anticoagulante y las fracturas osteoporóticas (OR 1.32). Se evidenció una diferencia relacionada al género. En hombres se incrementó el riesgo de fracturas osteoporóticas (OR, 1.63) mientras que en mujeres esta diferencia no fue estadísticamente significativa (OR, 1.05). El riesgo de fracturas fue significativo en vertebras (OR 1.7) y costillas (1.3) mas no en cadera y muñecas [32]. La diferencia encontrada entre hombres y mujeres puede ser explicada porque las mujeres tienen factores de riesgo adicionales para el desarrollo de osteoporosis como la menopausia, lo cual puede opacar el efecto del tratamiento anticoagulante. Es notable además que el riesgo de fracturas aumenta en el esqueleto axial más que en el esqueleto apendicular. Esto puede ser explicado si se tiene en cuenta que el esqueleto axial tiene una tasa de recambio mayor que el esqueleto apendicular. Es decir que va a requerir con más frecuencia incorporar Osteocalcina carboxilada en su matriz mineral. Si se inhibe la carboxilación de la Osteocalcina con el uso de antagonistas de la vitamina K, estos sitios de recambio rápido se verán depletados de este proteína rápidamente [29].

FIGURA 3. Tiempo para presentar una fractura osteoporótica en sujetos bajo tratamiento de Warfarina sin previas fracturas. Gage et al. Arch Intern Med. 2006;166:241-246

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

En Colombia tenemos varios anticoagulantes orales diferentes a la warfarina, pero solo el rivaroxaban tiene literatura publicada sobre sus efectos en hueso a nivel preclínico hasta la fecha.

Rivaroxaban: Es un nuevo anticoagulante oral, inhibidor directo del Factor Xa. Comparando con las HBPM, el Rivaroxaban no necesita la antitrombina como cofactor para actuar. Adicionalmente se puede utilizar para evitar la aparición de trombocitopenia inducida por heparinas [33].

El Rivaroxaban ha sido investigado en cultivos de osteoblastos humanos, mostrando una inhibición en su proliferación, disminuyendo la actividad de la fosfatasa alcalina y la síntesis de ADN en concentraciones terapéuticas; y probablemente esta inhibición osteoblástica sea mediada por la producción de 12- y 15- ácido hidroxieicosatetranoico. No se encontró una inhibición en la mineralización celular [34] como se observó en los resultados descritos previamente [16] donde el Rivaroxaban inhibió la expresión de proteínas implicadas en la mineralización; aunque esta no se midió directamente. Esta situación puede explicarse por la diferencia de los cultivos celulares; en el estudio previo se utilizaron osteoblastos humanos primarios que podían contener células en diferentes momentos de diferenciación, en las cuales el Rivaroxaban podía actuar inhibiendo su proliferación, antes que pudieran alcanzar la madurez necesaria para producir nódulos de mineralización.

Otro estudio realizado por el mismo grupo evaluó el efecto del Rivaroxaban sobre la modulación fisiológica inducida por hormonas en cultivos de osteoblastos humanos. Se evidenció que la adición de Rivaroxaban a los cultivos celulares inhibía el estímulo producido por estrógenos, PTH y compuestos de la Vitamina D sobre la actividad de la Creatin Kinasa, la síntesis de ADN y la actividad de la Fosfatasa Alcalina en los cultivos de osteoblastos. Se observó además que el Rivaroxaban no inhibe la expresión de receptores de estrógenos alfa y beta ni de la 25-hidroxi-Vitamina D3- 1alfa- hidroxilasa, sin embargo si inhibe el estímulo hormonal administrado [34]. Este hallazgo tiene implicaciones importantes en cuanto el tratamiento con Rivaroxaban, además de tener un efecto deletéreo inherente en la función de los osteoblastos, interfiere adicionalmente en el mecanismo de acción de muchos de los tratamientos disponibles para prevenir y tratar la osteoporosis.

FIGURA 4. Efecto de la enoxaparina y el rivaroxaban sobre la función de los osteoblastos humanos.  Los cultivos con osteoblastos humanos fueron tratados con concentraciones variadas de de enoxaparina y rivaroxaban por 7 dias y luego se analizó la actividad de la fosfatasa alcalina.  La actividad de la fosfatasa alcalina en los cultivos tratados se expresó como un porcentaje de los controles no tratados.  Los datos están presentados como promedios ± con desviación estándar con valor  *p < 0.05; y valor **p < 0.01 utilizando la prueba t-student (n:6).  Modificado de Solayar et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:247

Otro estudio in vitro realizado en osteoblastos obtenidos en una biopsia de hueso de una mujer caucásica sometida a un reemplazo de rodilla, comparó el efecto del Rivaroxaban con la Enoxaparina. No se evidenció efecto negativa en las dos moléculas sobre la viabilidad de los osteoblastos, lo cual se ha observado anteriormente. Sin embargo, se midió la función de los osteoblastos con la actividad de la fosfatasa alcalina. El Rivaroxaban disminuye de manera significativa la función de los osteoblastos en cualquier concentración y tiene un efecto negativo más importante que la enoxaparina en concentraciones terapéuticas. Así también tiene un efecto negativo significativo sobre la expresión del ARNm de Osteocalcina, mientras que en los cultivos celulares tratados con enoxaparina se vio una disminución mucho menos significativa. El Rivaroxaban disminuye la expresión de ARNm del factor de transcripción Runx2 y el factor osteogénico BMP-2 [16]. En el pasado se encontró en modelos in vitro que las HBPM inhiben la expresión del factor de transcripción Runx2 y el factor osteogénico BMP-2 [17].

CONCLUSIONES:

El efecto de los medicamentos anticoagulantes usados en la practica clínica sobre el metabolismo óseo y el riesgo de desarrollar osteoporosis todavía no ha sido bien dilucidado. El perfil de seguridad del tratamiento anticoagulante cada día es más tolerable; y teniendo en cuenta además el aumento en la expectativa de vida, podemos deducir que en un futuro los periodos de tratamiento serán más prolongados en pacientes con patologías crónicas.

Los estudios preclínicos sugieren que puede existir un mayor riesgo de osteoporosis con el uso de HNF comparado con el uso de HBPM. Sin embargo, entre las HBPM pueden existir diferencias y fondaparinux parece tener menos efectos deletéreos en el hueso.

El no conocer con certeza los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la osteoporosis inducida por anticoagulantes; tampoco se puede suponer que este efecto secundario pueda desaparecer con la aparición de nuevos anticoagulantes. De hecho hay evidencia creciente que indica, al menos en modelos in vitro, que algunos de estos nuevos medicamentos como el Rivaroxaban alcanzan y  hasta superan los efectos deletéreos observados sobre cultivos de osteoblastos con el uso de otros compuestos antiguos como HBPM.

Se deben realizar estudios poblacionales con el poder estadístico suficiente para definir poblaciones en riesgo que requieran medidas de intervención para evitar la pérdida de masa ósea secundaria a anticoagulación crónica y evitar la aparición de osteoporosis. La osteoporosis tiene una etiología multifactorial donde la edad, las mujeres con pérdida del influjo estrogénico posterior a la menopausia y las comorbilidades serían variables determinantes en estos estudios. Por lo tanto para definir un verdadero perfil de seguridad en relación a la anticoagulación crónica serían necesarios estudios prospectivos a largo plazo evaluando la osteoporosis y el riesgo de fracturas como  desenlaces tardíos. Adicionalmente, se requieren estudios sobre el impacto de la anticoagulación y la masa ósea fetal y el crecimiento.

RECOMENDACIONES:

Se propone que todos los sujetos que requieran terapia crónica con anticoagulantes orales o subcutáneos se les realice una evaluación del riesgo de fractura, corrección de factores de riesgo para deterioro de la masa ósea y se les debe dar recomendaciones para evitar caídas.

Entre las medidas tenemos:

• -       Realizar osteodensitometría DXA con morfometría vertebral
• -       Evaluar el calcio sérico, 25-OHvitamina D, calciuria en 24 hrs, TSH
• -      Mantener un aporte de calcio oral de 1200 mg dia preferiblemente con lácteos bajos en grasa
• -    Mantener un aporte mínimo de colecalciferol de 1000 UI día, previa corrección de la deficiencia de vitamina D
• -       Promover el ejercicio diario
• -       Entregar recomendaciones para evitar caídas.

   

BIBLIOGRAFIA

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